Senin, 20 Agustus 2012

THALASEMIA


 
DEFINISI
Thalasemia merupakan penyakit anemia hemolitik herediter yang diturunkan secara resesif. Penyakit ini merupakan penyakit/kelainan herediter yang heterogen disebabkan oleh adanya defek produksi hemoglobin normal, akibat kelainan sintesis rantai globin dan biasanya disertai kelainan morfologi eritrosit dan indeks-indeks eritrosit.
Dapat disimpulkan bahwa Thalasemia merupakan penyakit anemia hemolitik herediter yang diturunkan secara resesif, dimana terjadi kerusakan sel darah merah di dalam pembuluh darah sehingga umur eritrosit menjadi pendek (kurang dari 100 hari) dan juga disebabkan oleh adanya defek produksi hemoglobin normal, akibat kelainan sintesis rantai globin dan biasanya disertai kelainan morfologi eritrosit dan indeks-indeks eritrosit.
EPIDIOMOLOGI
-          Terdapat 15 juta orang menderita thalasemia di seluruh dunia
-          Merupakan penyakit genetik yang tersering pada manusia
-          Menyerang semua etnik dan setiap Negara di dunia
-          β thalasemia : Negara mediterania (seperti Yunani, Italia, Spanyol, Siprus dan Malta), Afrika Utara, Timur Tengah, India, dan Eropa Timur.
-          α thalasemia : Asia Selatan, India, Timur Tengah, dan Afrika.
-          Di Thailand 20% penduduknya mempunyai satu atau jenis lain thalasemia α. Di Indonesia belum jelas, di duga sekitar 3-5% sama seperti Malasia dan Singapura.
-          Di Indonesia, diperkirakan jumlah pembawa sifat thalasemia sekitar 5-6% dari jumlah populasi. Palembang; 10%, Makassar; 7,8%, Ambon; 5,8%, Jawa; 3-4%, Sumatera  Utara 1-1,5%.

Peta sebaran populasi thalasemia
Jenis Thalasemia
Peta Sebaran
Thalasemia - ß
Populasi Mediteranian, Timur tengah, India, Pakistan, Asia Tenggara, Rusia Selatan, Cina. Jarang di : Afrika, kecuali Liberia, dan di beberapa bagian Afrika Utara Sporadik pada semua ras.
Thalasemia –α
Terentang dari Afrika ke Mediteranian, Timur Tengah, Asia Timur dan Tenggara Hb Barts hydrps syndrome dan HbH disease sebagian terbatas di populasi Asia Tenggara dan Mediterania.

ETIOLOGI
-          α thalasemia : mutasi pada gen α globin, terutama persilangan yang tidak sama serta delesi dalam jumlah besar dan mutasi non sense serta frame shift yang lebih jarang terjadi. Derajat penyakit ditentukan melalui banyaknya gen alpha yang mengalami delesi.
o   Delesi 4 gen α à hidrops fetalis (kematian in utero), karena gen alpha esensial untuk kehidupan
o   Delesi 3 gen α à anemia mikrositik hipokrom, dan splenomegali. Elektroforesis menampakkan Hb H
o   Delesi 2 gen α à anemia ringan
o   Delesi 1 gen α à asimptomatik

-          β thalasemia : Variasi mutasi yang sangat luas dalam gen β globin, termasuk delesi, mutasi non sense serta frame shift, dan mutasi lain yang mempengaruhi semua aspek strukturnya (misal, tapak penyambungan, mutan promoter)



KLASIFIKASI
Secara molekuler talasemia dibedakan atas thalasemia α dan β, sedangkan secara klinis dibedakan atas thalasemia mayor dan minor .
Hemoglobin terdiri dari dua jenis rantai protein rantai α globin dan rantai β globin. Jika masalah ada pada α globin dari hemoglobin, hal ini disebut talasemia α. Jika masalah ada pada β globin hal ini disebut talasemia β. kedua bentuk α dan β mempunyai bentuk dari ringan atau berat. Bentuk berat dari β talasemia sering disebut anemia Cooley’S. .6
Talasemia α
Empat gen dilibatkan di dalam membuat globin α yang merupakan bagian dari hemoglobin, Dua dari masing-masing orangtua.Talasemia α terjadi dimana satu atau lebih varian gen ini hilang.
v  Orang dengan hanya satu gen mempengaruhi disebut silent carriers dan tidak punya tanda penyakit.
v  Orang dengan dua gen mempengaruhi disebut talasemia trait atau talasemia α . akan menderita anemia ringan dan kemungkinan menjadi carrier
v  Orang dengan tiga gen yang yang dipengaruhi akan menderita anemia sedang sampai anemia berat atau disebut penyakit hemoglobin H.
v  Bayi dengan empat gen dipengaruhi disebut talasemia α mayor atau hydrops fetalis. Pada umumnya mati sebelum atau tidak lama sesudah kelahiran.
Jika kedua orang menderita α talasemia trait ( carriers) memiliki seorang anak, bayi bisa mempunyai suatu bentuk α talasemia atau bisa sehat. . 6
Gambar . Rantai Hemoglobin
Talasemia Β
Melibatkan dua gen didalam membuat β globin yang merupakan bagian dari hemoglobin, masing-masing satu dari setiap orangtua. Β talasemia terjadi ketika satu atau kedua gen mengalmi variasi.
v  Jika salah satu gen dipengaruhi, seseorang akan menjadi carrier dan menderita anemia ringan. Kondisi ini disebut thallasemia trait/β talasemia minor,
v  Jika kedua gen dipengaruhi, seseorang akan menderita anemia sedang (talasemia β intermedia atau anemia Cooley’s yang ringan) atau anemia yang berat ( β talasemia utama, atau anemia Cooley’s).
v  Anemia Cooley’s, atau β talasemia mayor jarang terjadi. Suatu survei tahun 1993 ditemukan 518 pasien anemia Cooley’s di Amerika Serikat. Kebanyakan dari mereka mempunyai bentuk berat dari penyakit, tetapi mungkin kebanyakan dari mereka tidak terdiagnosis .
Jika dua orangtua dengan β talasemia trait (carriers) mempunyai seorang bayi, salah satu dari tiga hal dapat terjadi: . 6
v  Bayi bisa menerima dua gen normal ( satu dari masing-masing orangtua) dan mempunyai darah normal ( 25 %).
v  Bayi bisa menerima satu gen normal dan satu varian gen dari orangtua yang talasemia trait ( 50 persen). Bayi bisa menerima dua gen talasemia ( satu dari masing-masing orangtua) dan menderita penyakit bentuk sedang sampai berat (25 persen).





Gambar : Skema Penurunan Gen Talasemia Menurut Hukum Mendel.

PERBEDAAN THALASEMIA-α dan THALASEMIA-ß

Tipe kelainan
Thalassemia α
Thalassemia β
1
2
3
4
Major
Minor
HbF (%)
-
-
-
0
98; 60-95; 20-40
1-3
HbA (%)
98-100
85-95
70-95
0
0; 5-40; 58-88
90-95,5
HbA2 (%)
-
-
-
-
2-5
3,5-7
HbH (%)
±1-2
5-10
20-40
>80
-
-
MCV (fL)
75-85
65-75
60-70
110-120
55-70
55-70
MCH (pg)
N

17-21
-
<22
<22
RBC(x 1012/L)
N

6-6,2
-
5-7
5-7
Retikulosit (%)
N
N
5-10
-


Hb (g/dL)
15
12-13
6-10
Fatal in utero atau saat lahir
Turun
Turun/normal
Apusan darah
N
Hipokromiamikrositosis ringan
hypochromia, microcytosis, sel target
anisopoikilocytosis, RBC: hipokromia berat, berinti
RBC: hipokromik, mikrositik, berinti. anisopoikilositosis, sel target. Retikulosit,
Epidemiologi
  • Europe – 4-12%
  • Middle East and western Asia - 12-55%
  • Southeast Asia –  6-75%
  • Africa – 11-50%
  • South America and the Caribbean - 7%
Daerah Mediterranean, Africa, dan Asia Tenggara, kemungkinan sbg upaya adaptasi thd malaria endemic. Dpt mcapai 10% dari populasi total.
Manifestasi Klinis
HbH:
·      Pucat, Irritable
·     Tanda-tanda anemia berat
·     Hepatosplenomegali
·     Leg ulcers
·     Cardiomegali dan arritmia jantung, ritme irregluer, gagal jantung
·     Delayed secondary sexual characteristics
·     Gangguan tumbuh kembang anak,
·     Sering terkena infeksi
·     Jaundice, urin gelap
·     Deformitas wajah dan skeletal: chipmunk facies,
·     Cholelithiasis, biasanya setelah usia 4 tahun
HbBarts: hydrops fetalis
Thalassemia Minor: asimptomatik
Thalassemia mayor
·     Pucat, Irritable
·     Tanda-tanda anemia berat
·     Hepatosplenomegali
·     Leg ulcers
·     Cardiomegali dan arritmia jantung, ritme irregluer, gagal jantung
·     Delayed secondary sexual characteristics
·     Gangguan tumbuh kembang anak,
·     Sering terkena infeksi
·     Jaundice, urin gelap
·     Deformitas wajah dan skeletal: frontal bossing & mongoloid facies, deformitas paraspinal, dsb; maloklusi dan fraktur kompresi vertebrae
·     Cholelithiasis, biasanya setelah usia 4 tahun
Thalassemia minor: asimptomatik
Gejala Klinis
·     Pucat, irritability
·     Lebih kecil daripada anak seusianya
·     Abdomen membesar
·     Sering terkena infeksi
·     Jaundice,
·     Amenorrhea and lack of sexual development
·     Pucat, irritability
·     Lebih kecil daripada anak seusianya
·     Abdomen membesar
·     Sering terkena infeksi
·     Jaundice,
·     Amenorrhea and lack of sexual development
Dasar Diagnosa
Anemia mikrositik, kadar HbH tinggi, sel target, anisopoikilositosis, jml RBC normal
Anemia mikrositik tanpa pybb lainnya, sel target pd apusan darah perifer, jml RBC normal
Terapi definitif
Transplantasi sumsum sumsum tulang allogenik (jarang dilakukan krn mahal, sulit, dan harus menemukan donor yg cocok)
Terapi sumsum tulang allogenik

Terapi  medis
HbH:
·     Hindari suplemen Fe krn dpt mpparah iron overload dan tdk mpgrhi nilai darah ataupun morfologi RBC
·     Berikan suplemen asam folat utk mpbaiki eritropoiesis.
·     Atasi infeksi secepatnya, terutama pd pasien splenectomi
·     Berikan vaksin
·     Transfuse darah jika diperlukan
·     Jika perlu transfuse, berikan terapi chelasi besi jika kadar ferritin serum >1000µg/dL
Sama dg HbH
Biasanya tidak mbutuhkan terapi; hamil: transfuse jk suplemen Fe tdk cukup utk mengatasi anemianya
Terapi bedah
Utk HbH:
o Lakukan splenektomi jika kebutuhan transfuse semakin meningkat
o Koreksi bedah atau orthodontic utk memperbaiki deformitas tulang cranium dan maxilla yang disebabkan oleh hyperplasia eritroid
Sama dg HbH
Splenektomi jarang diperlukan
Komplikasi
HbH:
·     Hepatosplenomegaly
·     Leg ulcers 
·     Gallstones 
·     Aplastic or hypoplastic crises 
·     Perubahan skeletal, tumbuh kembang, metabolic krn eritropoiesis inefektif
·     Prominent frontal bossing (krn perluasan SSTL) 
·     Pneumatisasi sinus terlambat  
·     Marked overgrowth of the maxillae 
·     Costae & tlg pjg mjd box-like dan convex 
·     Penutupan epifise yang premature shg extremitas memendek
·     Fraktur kompresi vertebrae
·     Osteopenia dan fraktur tulang-tulang
·     Iron overload
·     Asplenia sekunder krn splenectomy
·     Infeksi krn transfuse (hepatitis)
·     Peningkatan resiko infeksi krn asplenia ( encapsulated organisms spt pneumococcus) atau krn iron overload (Yersinia species)
·     Cholelithiasis (bilirubin stones)
·     Diabetes mellitus
·     Gagal jantung
·     Death
Thalassemia minor:
o  Komplikasi transfuse
o  Komplikasi splenektomi (infeksi, dsb)
o  Cholelithiasis
Thalassemia mayor: sama seperti HbH

Prognosa
·     Silent carrier: baik
·     Hydrops fetalis: buruk
·     HbH: dubia et bonam; ada yang baik ada yang buruk
Tergantung terapi
Baik
Pendidikan Pasien
Pasien dengan RPK atau yang diketahui merupakan carrier thalassemia α sebaiknya diberikan konseling genetic untuk menentukan genotipnya dan resiko keturunannya. Terutama jika ada kemungkinan adanya hemoglobinopati penyerta lainnya.
Thalassemia minor: beritahukan bhw pyktnya herediter, j dada kemungkinan keluarganya terkena jg; mereka tdk mederita defisiensi Fe, jd suplemen Fe tdk berguna
DD
Hemoglobin C Disease (MCV normal, MCHC normal atau naik)
Hemolytic Anemia
Iron Deficiency Anemia
Beta thalassemia major
Hereditary Persistance of Fetal Hb (HPFH)
Lead Nephropathy
Pybb anemia mikrositik lainnya:
Lead poisoning
Sideroblastic anemia
Anemia of chronic disease
Unstable Hb levels
Red cell membrane disorders (some types)
HPFH


PATOFISIOLOGI

Berkurangnya sitensis Hb dan eritropoesis yang telah efektif disertai penghancuran sel-sel eritrosit intra medular. Juga bisa disebabkan karena defisiensi asam folat, bertambahnya volume plasma intravaskuler yang mengakibatkan hemodilusi dan distruksi eritrosit oleh sistem retikuloendotelial dalam limpa hati. Penelitian biomolekuler menunjukkan adanya mutasi DNA pada gen sehingga produksi rantai alfa/beta hemoglobin berkurang.
Terjadinya hemosidrosis merupakan hasil kombinasi antara transufi berulang peningkatan absorbsi besi dalam usus karena eritropoesis yang tidak efektif, anemiakronis, serta proses hemolisis.Akibat penurunan pembentukan hemoglobin sel darah merah menjadi mikrosistik dan hipokronik.
Pada keadaan normal disintesis hemoglobin A yang terdiri dari 2 rantai alfa dan 2 rantai beta. Kadarnya mencapai lebih kurang 95% dari seluruh hemoglobin. Sisanya terdiri dari hemoglobin A2 yang mempunyai 2 rantai alfa dan 2 rantai sedangkan kadarnya tidak lebih dari 2% pada keadaan normal. Hemoglobin F setelah lahirnya feotus senantiasa menurun dan pada usia 6 bulan mencapai kadar seperti orang dewasa yaitu tidak lebih dari 4%. Pada keadaan normal, hemoglobin F terdiri dari 2 ranti alfa dan 2 rantai gama.
Pada Thalasemia satu atau lebih dari satu rantai globin kurang diproduksi sehingga terdapat pembentukan hemoglobin normal orang dewasa (Hb A). Kelebihan rantai globin yang tidak terpakai akan mengendap pada dinding eritrosit. Keadaan ini menyebabkan eritropoesis tidak efektif dan eritrosit memberikan gambaran anemia hipokrok mikrosfer.
Pada Thalasemia beta produksi rantai beta terganggu, mengakibatkan kadar Hb menurun sedangkan Hb A2 atau Hb F tidak terganggu karena tidak mengandung rantai beta dan berproduksi lebih banyak dari keadaan normal, mungkin sebagai kompensasi.
Eritropoesis sangat giat, baik didalam sumsum tulang maupun ekstramedular hati dan limpa. Destruksi eritrosit dan prekursornya dalam sumsum tulang adalah luas (eritropoesis tidak efektif) dan masa hidup eritrosit mendadak serta didapat pula tanda-tanda anemia hemolitik ringan. Walaupun eritropoesis sangat giat. Hal ini tidak mampu mendewasakan eritrosit secara efektif mungkin karena adanya presipitasi didalam eritrosit. Defek gen-gen yang bersangkutan dalam produksi rantai globin berbeda-beda dan kombinasi defek juga munkin. Maka dari itu ada fariasi yang luas penyakit heterogen ini dan penggolongannya tidak semudah konsep homozigot atau heterozigot.



 
GAMBARAN KLINIS
Gejala klinis, muka mongoloid, pertumbuhan badan kurang sempurna, pembesaran hati dan limpa, perubahan pada tulang karena hiperaktivitas sumsum merah berupa deformitas dan faktur spontan, terutama kasus yang tidak mendapat transfusi darah, dapat juga menyebabkan pertumbuhan berlebihan tulang frontal, zigomatikus, serta maksila.
Pertumbuhan gigi biasanya buruk, sering disertai rerefaksi tulang rahang. Sinusitas (terutama maksilaris) sering kambuh akibat kurang lancarnya drainase. Anemia biasanya berat dan biasanya mulai jelas pada usi beberapa bulan .
Bayi baru lahir dengan Thalasemia beta mayor tidak anemis. Gejala awal pucat mulanya tidak jelas, biasanya menjadi lebih berat dalam tahun pertama, bila penyakit ini tidak ditangani, tumbuh kembang akan terlambat, anak tidak nafsu makan, diare, kehilangan lemah tubuh dapat diertai demam, terdapat hepatosplenomegali, terjadi perubahan pada tulang.
Alur Diagnostik Thalassemia
*      Anamnesis
·         Anak dengan thalasemia umumnya memiliki gambaran klinis yang berbeda menurut rantai globin yang terkena dan derajat keparahannya.
·         Talasemia-α:
ü  Silent carrier à asimtomatik.
ü  Sifat talasemia-α (trait) à asimtomatik, seperti talasemia minor.
ü  Penyakit HbH à anemia berat.
ü  Hidrops fetalis à letal in utero.
·         Talasemia-β heterozigot (talasemia minor):
ü  Biasanya asimtomatik dengan anemia ringan atau tanpa anemia, dan transfusi darah biasanya tidak dibutuhkan.
·         Talasemia-β homozigot (talasemia mayor):
ü  Hampir semua anak dengan talasemia-β, memperlihatkan gejala klinis sejak lahir, gagal tumbuh, kesulitan makan, infeksi berulang dan kelemahan umum.
ü  Bayi nampak pucat dan didapatkan perut membesar. Pada stadium ini tidak ada tanda klinis lain dan diagnosis dibuat berdasarkan adanya kelainan hematologi.
ü  Di samping itu, anak dengan talasemia-β mayor umumnya memiliki riwayat transfusi berulang. Karena umumnya, pasien dengan talasemia mayor sudah parah dan memerlukan transfusi darah secara berkala.
ü  Perlu ditanyakan pula riwayat keluarga. Jika kedua orang tua membawa sifat talasemia-β,  sebanyak 25 % anak berisiko untuk menderita talasemia mayor.
*      Pemeriksaan fisik (talasemia mayor)
·        Pasien tampak pucat dan lemah.
·        Bentuk muka mongoloid (facies Cooley) atau deformitas tulang diakibatkan peningkatan eritropoesis dalam sumsum tulang.
·        Ikterus (sclera icteric) akibat peningkatan kadar bilirubin serum tidak terkonjugasi.
·        Retardasi pertumbuhan dan kekaksia.
·        Hepatosplenomegali yang menyebabkan perut membesar.
·        Pigmentasi kulit akibat kelebihan melanin dan hemosiderin memberikan tampilan kelabu seperti batu tulis, pada stadium awal penimbunan besi.


*      Pemeriksaan penunjang
·         Temuan laboratorium:
ü  Pada pemeriksaan hapusan darah tepi (talasemia mayor): terdapat anemia mikrositik hipokrom berat dengan presentase retikulosit yang tinggi disertai normoblas (eritrosit berinti), sel target, dan titik basofilik (bashopilic stipling). Banyak ditemui Heinz bodies pada β-thalassemia.
   



Talasemia β minor
Talasemia β mayor: note bizarre red cells with marked anisopoikilocytosis
 










·         Pada rontgenogram tulang tengkorak memperlihatkan maksilla yang tumbuh-lebih dan menunjukkan pelebaran nyata rongga diploe, dengan gambaran “hair-on-end” yang disebabkan oleh trabekula vertikal.

·         Pemeriksaan sumsum tulang:
ü  Eritropoesis inefektif menyebabkan hiperplasia eritroid yang ditandai dengan peningkatan cadangan Fe.
·         Pengukuran beban besi:
ü  Pengukuran feritin serum dan feritin plasma sebelum dilakukan transfusi.
·         Pemeriksaan pedigree untuk mengetahui apakah orang tua atau saudara pasien merupakan trait.
·         Pemeriksaan molekuler:
ü  Analisis DNA (Southern blot)
ü  Deteksi direct gen mutan
ü  Deteksi mutasi dengan probe oligonukleotida sintetik
ü  ARMS (mengamplifikasi segmen target mutan)
ü  Analisis “globin chain synthesis” dalam retikulosit akan dijumpai sintesis rantai beta menurun dengan rasio α/β meningkat.



Hoffbrand V et al.,2005. Kapita Selekta Hematologi edisi 4. Jakarta : EGC
Lanzkowsky, P. 2005. Manual of Pediatric Hematology and Oncology, 4th ed. Elsevier Academic Press: London.
 Provan, D, et.al. 2004. Oxford Handbook of Hematology, 2nd ed. Oxford University Press: United States.
Sudoyo, A., 2007. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam edisi 4. Pustaka IPD FKUI

Tidak ada komentar:

Poskan Komentar