DEFINISI
Thalasemia
merupakan penyakit anemia hemolitik herediter yang diturunkan secara resesif. Penyakit ini merupakan penyakit/kelainan
herediter yang heterogen disebabkan oleh adanya
defek produksi hemoglobin normal, akibat kelainan sintesis rantai globin dan
biasanya disertai kelainan morfologi eritrosit dan indeks-indeks eritrosit.
Dapat
disimpulkan bahwa Thalasemia merupakan penyakit anemia hemolitik herediter yang
diturunkan secara resesif, dimana terjadi kerusakan sel darah merah di dalam
pembuluh darah sehingga umur eritrosit menjadi pendek (kurang dari 100 hari)
dan juga disebabkan oleh adanya defek produksi hemoglobin normal, akibat
kelainan sintesis rantai globin dan biasanya disertai kelainan morfologi
eritrosit dan indeks-indeks eritrosit.
EPIDIOMOLOGI
-
Terdapat
15 juta orang menderita thalasemia di seluruh dunia
-
Merupakan
penyakit genetik yang tersering pada manusia
-
Menyerang
semua etnik dan setiap Negara di dunia
-
β
thalasemia : Negara mediterania (seperti Yunani, Italia, Spanyol, Siprus dan
Malta), Afrika Utara, Timur Tengah, India, dan Eropa Timur.
-
α
thalasemia : Asia Selatan, India, Timur Tengah, dan Afrika.
-
Di
Thailand 20% penduduknya mempunyai satu atau jenis lain thalasemia α. Di
Indonesia belum jelas, di duga sekitar 3-5% sama seperti Malasia dan Singapura.
-
Di
Indonesia, diperkirakan jumlah pembawa sifat thalasemia sekitar 5-6% dari
jumlah populasi. Palembang; 10%, Makassar; 7,8%, Ambon; 5,8%, Jawa; 3-4%,
Sumatera Utara 1-1,5%.
Peta
sebaran populasi thalasemia
Jenis
Thalasemia
|
Peta
Sebaran
|
Thalasemia
- ß
|
Populasi
Mediteranian, Timur tengah, India, Pakistan, Asia Tenggara, Rusia Selatan,
Cina. Jarang di : Afrika, kecuali Liberia, dan di beberapa bagian Afrika
Utara Sporadik pada semua ras.
|
Thalasemia
–α
|
Terentang
dari Afrika ke Mediteranian, Timur Tengah, Asia Timur dan Tenggara Hb Barts
hydrps syndrome dan HbH disease sebagian terbatas di populasi Asia Tenggara
dan Mediterania.
|
ETIOLOGI
-
α
thalasemia : mutasi pada gen α globin, terutama persilangan yang tidak sama
serta delesi dalam jumlah besar dan mutasi non sense serta frame shift yang
lebih jarang terjadi. Derajat penyakit
ditentukan melalui banyaknya gen alpha yang mengalami delesi.
o
Delesi 4 gen α à hidrops fetalis (kematian in utero), karena gen alpha
esensial untuk kehidupan
o
Delesi 3 gen α à anemia mikrositik hipokrom, dan splenomegali. Elektroforesis
menampakkan Hb H
o
Delesi 2 gen α à anemia ringan
o
Delesi 1 gen α à asimptomatik
-
β
thalasemia : Variasi mutasi yang sangat luas dalam gen β globin, termasuk
delesi, mutasi non sense serta frame shift, dan mutasi lain yang mempengaruhi
semua aspek strukturnya (misal, tapak penyambungan, mutan promoter)
KLASIFIKASI
Secara molekuler talasemia dibedakan atas thalasemia α dan β, sedangkan secara
klinis dibedakan atas thalasemia mayor
dan minor .
Hemoglobin terdiri dari dua jenis rantai protein
rantai α globin dan rantai β globin. Jika masalah ada pada α globin dari
hemoglobin, hal ini disebut talasemia α. Jika masalah ada pada β globin hal ini
disebut talasemia β. kedua bentuk α dan β mempunyai bentuk dari ringan atau
berat. Bentuk berat dari β talasemia sering disebut anemia Cooley’S. .6
Talasemia α
Empat gen dilibatkan di dalam membuat globin α yang
merupakan bagian dari hemoglobin, Dua dari masing-masing orangtua.Talasemia α
terjadi dimana satu atau lebih varian gen ini hilang.
v
Orang
dengan hanya satu gen mempengaruhi disebut silent carriers dan tidak
punya tanda penyakit.
v
Orang
dengan dua gen mempengaruhi disebut talasemia trait atau talasemia α
. akan menderita anemia ringan dan kemungkinan menjadi carrier
v
Orang
dengan tiga gen yang yang dipengaruhi akan menderita anemia sedang sampai
anemia berat atau disebut penyakit hemoglobin H.
v
Bayi
dengan empat gen dipengaruhi disebut talasemia α mayor atau hydrops fetalis.
Pada umumnya mati sebelum atau tidak lama sesudah kelahiran.
Jika kedua orang menderita α talasemia trait (
carriers) memiliki seorang anak, bayi bisa mempunyai suatu bentuk α talasemia
atau bisa sehat. . 6
Gambar
. Rantai
Hemoglobin
Talasemia Β
Melibatkan dua gen didalam membuat β globin yang
merupakan bagian dari hemoglobin, masing-masing satu dari setiap orangtua. Β
talasemia terjadi ketika satu atau kedua gen mengalmi variasi.
v Jika salah satu gen dipengaruhi,
seseorang akan menjadi carrier dan menderita anemia ringan. Kondisi ini disebut
thallasemia trait/β talasemia minor,
v Jika kedua gen dipengaruhi,
seseorang akan menderita anemia sedang (talasemia β intermedia atau anemia
Cooley’s yang ringan) atau anemia yang berat ( β talasemia utama, atau anemia
Cooley’s).
v Anemia Cooley’s, atau β talasemia
mayor jarang terjadi. Suatu survei tahun 1993 ditemukan 518 pasien anemia
Cooley’s di Amerika Serikat. Kebanyakan dari mereka mempunyai bentuk berat dari
penyakit, tetapi mungkin kebanyakan dari mereka tidak terdiagnosis .
Jika dua orangtua dengan β talasemia trait
(carriers) mempunyai seorang bayi, salah satu dari tiga hal dapat terjadi: .
6
v Bayi bisa menerima dua gen normal
( satu dari masing-masing orangtua) dan mempunyai darah normal ( 25 %).
v
Bayi bisa
menerima satu gen normal dan satu varian gen dari orangtua yang talasemia trait
( 50 persen). Bayi bisa menerima dua gen talasemia ( satu dari masing-masing
orangtua) dan menderita penyakit bentuk sedang sampai berat (25 persen).
Gambar
: Skema
Penurunan Gen Talasemia Menurut Hukum Mendel.
PERBEDAAN THALASEMIA-α dan
THALASEMIA-ß
Tipe kelainan
|
Thalassemia α
|
Thalassemia β
|
||||
1
|
2
|
3
|
4
|
Major
|
Minor
|
|
HbF (%)
|
-
|
-
|
-
|
0
|
98; 60-95; 20-40
|
1-3
|
HbA (%)
|
98-100
|
85-95
|
70-95
|
0
|
0; 5-40; 58-88
|
90-95,5
|
HbA2 (%)
|
-
|
-
|
-
|
-
|
2-5
|
3,5-7
|
HbH (%)
|
±1-2
|
5-10
|
20-40
|
>80
|
-
|
-
|
MCV (fL)
|
75-85
|
65-75
|
60-70
|
110-120
|
55-70
|
55-70
|
MCH (pg)
|
N
|
17-21
|
-
|
<22
|
<22
|
|
RBC(x 1012/L)
|
N
|
6-6,2
|
-
|
5-7
|
5-7
|
|
Retikulosit (%)
|
N
|
N
|
5-10
|
-
|
||
Hb (g/dL)
|
15
|
12-13
|
6-10
|
Fatal in utero atau saat lahir
|
Turun
|
Turun/normal
|
Apusan darah
|
N
|
Hipokromiamikrositosis ringan
|
hypochromia, microcytosis, sel
target
|
anisopoikilocytosis, RBC:
hipokromia berat, berinti
|
RBC: hipokromik, mikrositik,
berinti. anisopoikilositosis, sel target. Retikulosit,
|
|
Epidemiologi
|
|
Daerah Mediterranean, Africa, dan Asia Tenggara,
kemungkinan sbg upaya adaptasi thd malaria endemic. Dpt mcapai 10% dari
populasi total.
|
||||
Manifestasi Klinis
|
HbH:
·
Pucat, Irritable
·
Tanda-tanda anemia
berat
·
Hepatosplenomegali
·
Leg ulcers
·
Cardiomegali dan
arritmia jantung, ritme irregluer, gagal jantung
·
Delayed secondary
sexual characteristics
·
Gangguan tumbuh
kembang anak,
·
Sering terkena
infeksi
·
Jaundice, urin gelap
·
Deformitas wajah dan
skeletal: chipmunk facies,
·
Cholelithiasis,
biasanya setelah usia 4 tahun
HbBarts: hydrops fetalis
Thalassemia Minor: asimptomatik
|
Thalassemia
mayor
·
Pucat, Irritable
·
Tanda-tanda anemia
berat
·
Hepatosplenomegali
·
Leg ulcers
·
Cardiomegali dan
arritmia jantung, ritme irregluer, gagal jantung
·
Delayed secondary
sexual characteristics
·
Gangguan tumbuh
kembang anak,
·
Sering terkena
infeksi
·
Jaundice, urin gelap
·
Deformitas wajah dan
skeletal: frontal bossing & mongoloid facies, deformitas paraspinal, dsb;
maloklusi dan fraktur kompresi vertebrae
·
Cholelithiasis,
biasanya setelah usia 4 tahun
Thalassemia minor: asimptomatik
|
||||
Gejala Klinis
|
·
Pucat, irritability
·
Lebih kecil daripada
anak seusianya
·
Abdomen membesar
·
Sering terkena
infeksi
·
Jaundice,
·
Amenorrhea and lack
of sexual development
|
·
Pucat, irritability
·
Lebih kecil daripada
anak seusianya
·
Abdomen membesar
·
Sering terkena
infeksi
·
Jaundice,
·
Amenorrhea and lack
of sexual development
|
||||
Dasar Diagnosa
|
Anemia
mikrositik, kadar HbH tinggi, sel target, anisopoikilositosis, jml RBC normal
|
Anemia mikrositik tanpa pybb
lainnya, sel target pd apusan darah perifer, jml RBC normal
|
||||
Terapi definitif
|
Transplantasi sumsum
sumsum tulang allogenik (jarang dilakukan krn mahal, sulit, dan harus
menemukan donor yg cocok)
|
Terapi sumsum tulang allogenik
|
||||
Terapi medis
|
HbH:
·
Hindari suplemen Fe
krn dpt mpparah iron overload dan tdk mpgrhi nilai darah ataupun morfologi
RBC
·
Berikan suplemen
asam folat utk mpbaiki eritropoiesis.
·
Atasi infeksi
secepatnya, terutama pd pasien splenectomi
·
Berikan vaksin
·
Transfuse darah jika
diperlukan
·
Jika perlu
transfuse, berikan terapi chelasi besi jika kadar ferritin serum
>1000µg/dL
|
Sama dg HbH
|
Biasanya tidak mbutuhkan terapi;
hamil: transfuse jk suplemen Fe tdk cukup utk mengatasi anemianya
|
|||
Terapi bedah
|
o Lakukan splenektomi
jika kebutuhan transfuse semakin meningkat
o Koreksi bedah atau
orthodontic utk memperbaiki deformitas tulang cranium dan maxilla yang
disebabkan oleh hyperplasia eritroid
|
Sama dg HbH
|
Splenektomi jarang diperlukan
|
|||
Komplikasi
|
HbH:
·
Hepatosplenomegaly
·
Leg ulcers
·
Gallstones
·
Aplastic or
hypoplastic crises
·
Perubahan skeletal,
tumbuh kembang, metabolic krn eritropoiesis inefektif
·
Prominent frontal
bossing (krn perluasan SSTL)
·
Pneumatisasi sinus
terlambat
·
Marked overgrowth of
the maxillae
·
Costae & tlg pjg
mjd box-like dan convex
·
Penutupan epifise
yang premature shg extremitas memendek
·
Fraktur kompresi
vertebrae
·
Osteopenia dan
fraktur tulang-tulang
·
Iron overload
·
Asplenia sekunder
krn splenectomy
·
Infeksi krn
transfuse (hepatitis)
·
Peningkatan resiko
infeksi krn asplenia ( encapsulated organisms spt pneumococcus) atau krn iron
overload (Yersinia species)
·
Cholelithiasis
(bilirubin stones)
·
Diabetes mellitus
·
Gagal jantung
·
Death
|
Thalassemia
minor:
o Komplikasi transfuse
o
Komplikasi splenektomi (infeksi, dsb)
o Cholelithiasis
Thalassemia
mayor: sama seperti HbH
|
||||
Prognosa
|
·
Hydrops fetalis: buruk
·
HbH: dubia et bonam; ada yang baik ada yang buruk
|
Tergantung terapi
|
Baik
|
|||
Pendidikan Pasien
|
Pasien dengan RPK atau yang
diketahui merupakan carrier thalassemia α sebaiknya diberikan konseling
genetic untuk menentukan genotipnya dan resiko keturunannya. Terutama jika
ada kemungkinan adanya hemoglobinopati penyerta lainnya.
|
Thalassemia
minor: beritahukan bhw pyktnya herediter, j dada kemungkinan keluarganya
terkena jg; mereka tdk mederita defisiensi Fe, jd suplemen Fe tdk berguna
|
||||
DD
|
Hemoglobin C Disease (MCV normal,
MCHC normal atau naik)
Hemolytic Anemia Iron Deficiency Anemia
Beta thalassemia major
Hereditary Persistance of Fetal Hb (HPFH) |
Pybb anemia mikrositik lainnya:
Lead poisoning Sideroblastic anemia Anemia of chronic disease Unstable Hb levels Red cell membrane disorders (some types)
HPFH
|
PATOFISIOLOGI
Berkurangnya sitensis Hb dan eritropoesis yang telah efektif disertai penghancuran sel-sel eritrosit intra medular. Juga bisa disebabkan karena defisiensi asam folat, bertambahnya volume plasma intravaskuler yang mengakibatkan hemodilusi dan distruksi eritrosit oleh sistem retikuloendotelial dalam limpa hati. Penelitian biomolekuler menunjukkan adanya mutasi DNA pada gen sehingga produksi rantai alfa/beta hemoglobin berkurang.
Terjadinya
hemosidrosis merupakan hasil kombinasi antara transufi berulang peningkatan
absorbsi besi dalam usus karena eritropoesis yang tidak efektif, anemiakronis,
serta proses hemolisis.Akibat penurunan pembentukan hemoglobin sel darah merah
menjadi mikrosistik dan hipokronik.
Pada
keadaan normal disintesis hemoglobin A yang terdiri dari 2 rantai alfa dan 2
rantai beta. Kadarnya mencapai lebih kurang 95% dari seluruh hemoglobin.
Sisanya terdiri dari hemoglobin A2 yang mempunyai 2 rantai alfa dan 2 rantai
sedangkan kadarnya tidak lebih dari 2% pada keadaan normal. Hemoglobin F setelah
lahirnya feotus senantiasa menurun dan pada usia 6 bulan mencapai kadar seperti
orang dewasa yaitu tidak lebih dari 4%. Pada keadaan normal, hemoglobin F
terdiri dari 2 ranti alfa dan 2 rantai gama.
Pada
Thalasemia satu atau lebih dari satu rantai globin kurang diproduksi sehingga
terdapat pembentukan hemoglobin normal orang dewasa (Hb A). Kelebihan rantai
globin yang tidak terpakai akan mengendap pada dinding eritrosit. Keadaan ini
menyebabkan eritropoesis tidak efektif dan eritrosit memberikan gambaran anemia
hipokrok mikrosfer.
Pada
Thalasemia beta produksi rantai beta terganggu, mengakibatkan kadar Hb menurun
sedangkan Hb A2 atau Hb F tidak terganggu karena tidak mengandung rantai beta
dan berproduksi lebih banyak dari keadaan normal, mungkin sebagai kompensasi.
Eritropoesis sangat
giat, baik didalam sumsum tulang maupun ekstramedular hati dan limpa. Destruksi
eritrosit dan prekursornya dalam sumsum tulang adalah luas (eritropoesis tidak
efektif) dan masa hidup eritrosit mendadak serta didapat pula tanda-tanda
anemia hemolitik ringan. Walaupun eritropoesis sangat giat. Hal ini tidak mampu
mendewasakan eritrosit secara efektif mungkin karena adanya presipitasi didalam
eritrosit. Defek gen-gen yang bersangkutan dalam produksi rantai globin
berbeda-beda dan kombinasi defek juga munkin. Maka dari itu ada fariasi yang
luas penyakit heterogen ini dan penggolongannya tidak semudah konsep homozigot
atau heterozigot.
GAMBARAN KLINIS
Gejala
klinis, muka mongoloid, pertumbuhan badan kurang sempurna, pembesaran hati dan
limpa, perubahan pada tulang karena hiperaktivitas sumsum merah berupa
deformitas dan faktur spontan, terutama kasus yang tidak mendapat transfusi
darah, dapat juga menyebabkan pertumbuhan berlebihan tulang frontal,
zigomatikus, serta maksila.
Pertumbuhan
gigi biasanya buruk, sering disertai rerefaksi tulang rahang. Sinusitas
(terutama maksilaris) sering kambuh akibat kurang lancarnya drainase. Anemia
biasanya berat dan biasanya mulai jelas pada usi beberapa bulan .
Bayi
baru lahir dengan Thalasemia beta mayor tidak anemis. Gejala awal pucat mulanya
tidak jelas, biasanya menjadi lebih berat dalam tahun pertama, bila penyakit
ini tidak ditangani, tumbuh kembang akan terlambat, anak tidak nafsu makan,
diare, kehilangan lemah tubuh dapat diertai demam, terdapat hepatosplenomegali,
terjadi perubahan pada tulang.
Alur Diagnostik
Thalassemia
Anamnesis
·
Anak dengan
thalasemia umumnya memiliki gambaran klinis yang berbeda menurut rantai globin
yang terkena dan derajat keparahannya.
·
Talasemia-α:
ü Silent carrier à asimtomatik.
ü Sifat
talasemia-α (trait) à
asimtomatik, seperti talasemia minor.
ü Penyakit HbH à anemia berat.
ü Hidrops fetalis à letal in utero.
·
Talasemia-β
heterozigot (talasemia minor):
ü Biasanya asimtomatik dengan anemia ringan atau tanpa
anemia, dan transfusi darah biasanya tidak dibutuhkan.
·
Talasemia-β
homozigot (talasemia mayor):
ü Hampir semua anak dengan talasemia-β, memperlihatkan
gejala klinis sejak lahir, gagal tumbuh, kesulitan makan, infeksi berulang dan
kelemahan umum.
ü Bayi nampak pucat dan didapatkan perut membesar.
Pada stadium ini tidak ada tanda klinis lain dan diagnosis dibuat berdasarkan
adanya kelainan hematologi.
ü Di samping itu, anak dengan talasemia-β mayor
umumnya memiliki riwayat transfusi berulang. Karena umumnya, pasien dengan
talasemia mayor sudah parah dan memerlukan transfusi darah secara berkala.
ü Perlu ditanyakan pula riwayat keluarga. Jika kedua
orang tua membawa sifat talasemia-β,
sebanyak 25 % anak berisiko untuk menderita talasemia mayor.
Pemeriksaan
fisik (talasemia mayor)
·
Pasien tampak
pucat dan lemah.
·
Bentuk muka
mongoloid (facies Cooley) atau deformitas tulang diakibatkan
peningkatan eritropoesis dalam sumsum tulang.
·
Ikterus (sclera icteric) akibat peningkatan kadar
bilirubin serum tidak terkonjugasi.
·
Retardasi
pertumbuhan dan kekaksia.
·
Hepatosplenomegali
yang menyebabkan perut membesar.
·
Pigmentasi kulit
akibat kelebihan melanin dan hemosiderin memberikan tampilan kelabu seperti
batu tulis, pada stadium awal penimbunan besi.
Pemeriksaan
penunjang
·
Temuan laboratorium:
ü Pada pemeriksaan hapusan darah tepi
(talasemia mayor): terdapat anemia mikrositik hipokrom berat dengan presentase
retikulosit yang tinggi disertai normoblas (eritrosit berinti), sel target, dan
titik basofilik (bashopilic stipling). Banyak ditemui Heinz bodies pada β-thalassemia.
Talasemia
β
minor
|
Talasemia
β
mayor: note
bizarre red cells with marked anisopoikilocytosis
|
·
Pada rontgenogram tulang tengkorak memperlihatkan maksilla yang
tumbuh-lebih dan menunjukkan pelebaran nyata rongga diploe, dengan gambaran “hair-on-end” yang disebabkan oleh
trabekula vertikal.
·
Pemeriksaan sumsum tulang:
ü
Eritropoesis inefektif menyebabkan hiperplasia eritroid yang ditandai
dengan peningkatan cadangan Fe.
·
Pengukuran beban besi:
ü Pengukuran feritin serum dan feritin
plasma sebelum dilakukan transfusi.
·
Pemeriksaan pedigree
untuk mengetahui apakah orang tua atau saudara pasien merupakan trait.
·
Pemeriksaan molekuler:
ü
Analisis DNA (Southern blot)
ü
Deteksi direct gen mutan
ü
Deteksi mutasi dengan probe oligonukleotida sintetik
ü
ARMS (mengamplifikasi segmen target mutan)
ü
Analisis “globin
chain synthesis”
dalam retikulosit akan dijumpai sintesis rantai beta menurun dengan rasio α/β
meningkat.
Hoffbrand V et
al.,2005. Kapita Selekta Hematologi edisi
4. Jakarta : EGC
Lanzkowsky,
P. 2005. Manual of Pediatric Hematology
and Oncology, 4th ed. Elsevier Academic Press: London.
Provan,
D, et.al. 2004. Oxford Handbook of
Hematology, 2nd ed. Oxford University Press: United States.
Sudoyo, A., 2007. Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam edisi 4. Pustaka
IPD FKUI
Tidak ada komentar:
Posting Komentar