Anemia Megaloblastik

PENDAHULUAN

Anemia megaloblastik adalah anemia mikrositik yang ditandai adanya peningkatan ukuran sel darah merah yang disebabkan oleh abnormalitas hematopoesis dengan karakteristik dismaturasi nucleus dan sitoplasma sel myeloid dan eritrosit sebagai gangguan sintesis DNA.

ETIOLOGI

Hampir seluruh kasus anemia megaloblastik pada anak disebabkan oleh defisiensi asam folat atau vitamin B12, yang disebabkan oleh gangguan metabolism sangat jarang. Keduanya merupakan kofaktor yang dibutuhkan dalam sintesis nucleoprotein, keadaan defisiensi tersebut akan menyebabkan gangguan sintesis DNA dan selanjutnya mempengaruhi RNA dan protein.¹

            Penyebab anemia megaloblastik¹:

1. Defisensi asam folat

·         Asupan yang kurang, kemiskinan, ketoidaktahuan, cara pemasakan, pemakaian susu kambing, malnutrisi, dan pasca cangkok sumsum tulanng.

·         Gangguan absorbs konegnital dan didapat

·         Kebutuhan meningkat (keganasan, hepatitis, pasca CST)

·         Gangguan metabolism asam folat

·         Peningkatan eksresi; dialysis kronis, penyakit hati, penyakit jantung.

2. Defisensi vitamin B12
• Asupan kurang; diet kurang mengandung vitamin B12
• Gangguan absorbs: kegagalan sekresi factor intrinsic, kegagalan absorbs di usus kecil
• Gangguan transport vitamin B12
• Gangguan metabolism vitamin B12
3. Lain-lain
• Gangguan sintesis DNA congenital
• Gangguan sintesis DNA didapat

EPIDEMIOLOGI

Penelitian epidemiologi menunjukkan bahwa kekurangan status folat berkaitan dengan kanker colorectal, paru, esophageal, otak, servik dan payudara. Keadaan ini (kekurangan folat) juga mengakibatkan gejala depresi dan gangguan psikiatri lainnya.²

Penelitian awal yang dilakukan Lucy Wills pada  tahun 1931 menyatakan bahwa asam folat sebagai nutrisi penting untuk mencegah anemia selama masa kehamilan. Lucy Wills menunjukkan bahwa anemia dapat  dicegah dengan brewer’s yeast. Asam Folat ditemukan sebagai zat penting pada brewer’s yeast pada akhir tahun 1930an dan diekstraksi dari daun bayam pada tahun 1941. Sedangkan asam folat sintetik pertama dibuat oleh Yellapragada Subbarao pada tahun 1941.²

Neural tube defects merupakan cacat lahir yang paling umum dan sangat serius. Kelainan ini mengenai sumsum tulang (spina bifida) dan otak (anensephalus). Di Amerika Serikat, Neural tube defects terjadi pada 3000 kehamilan setiap tahunnya dan insidensinya menurun sekitar 50 % pada kurun waktu 1970 dan 1989.²

PATOGENESIS

Anemia megaloblastik (SDM besar) diklasifikasikan secara morfologis sebagai anemia makrositik normokromik. Anemia megaloblastik sering disebabkan oleh defisiensi vitamin B12 asam folat dan faktor intriksik. Kehilangan dari salah satu faktor tersebut yang mengakibatkan gangguan sintesis DNA, disertai kegagalan maturasi dan pembelahan inti.³

Atrofi mukosa lambung, seperti yang terjadi pada anemia perinisiosa, atau hilangnya lambung akibat gastrektomi dapat menyebabkan terjadinya anemia megaloblastik. Pasien dengan sariawan usus, dengan ditandainya sedikitnya absorbsi asam folat dan B12 sering kali mengalami anemia megaloblastik.³

Folat dalam makanan terdapat dalam poliglutamat yang terlebih dahulu harus dihidrolisis menjadi bentuk monoglutamat di dalam mukosa usus halus, sebelum ditransportaasi secara aktif ke dalam sel usus halus, pencernaan ini dilakukan oleh enzim hidrolase dan dibanttu oleh seng. Folat di dalam sel kemudian diubah menjadi 5-metil tetrahidrofolat dan dibawa ke hati melalui system porta untuk disimpan. Di dalam hati meti tetrahidrofolat diubah menjadi asam tetrahidrofolat (THFA).⁴

Dalam lambung kobalamin dibebaskan dari ikatannya dengan protein oleh cairan lambung dan pepsin, kemudia segera diikat oleh protein-protein khusus (faktor R) dalam lambung. Vitamin B12 dilepas dari faktor R di dalam duodenum yang bernuansa alkali, oleh enzim-enzim protease pancreas terutama tripsin untuk segera diikat oleh faktor intrinsik (IF). Kompleks vitamin B­₁₂-IF ini kemudian diikat oleh reseptor khusus pada membrane mikrovili ileum usus halus dan diabsorbsi. Di dalam sel mukosa usus halus vitamin B12 dilepas dan dipindahkan ken protein lain TC-2 untuk dibawa ke hati.⁴

            Anemia pernisiosa disebabkan oleh serangan autoimun pada mukosa lambung yang menyebabkan terjadinya atrofi lambung. Sembilan puluh persen memperlihatkan adanya antibody sel parietal yang ditujukan terhadap H⁺/K⁺-ATPase lambung dalam serum, dan 50 % tipe I atau antibody penyekat terhadap IF yang menghambat pengikatan IF pada B12. 35% persen pasien memperlihatkan adanya antibody tipe II terhadap IF yang menghambat lokasi pengikatannya di ileum. Malabsorbsi B12 spesifik disebabkan oleh mutasi reseptor IF-B12.⁵

Anemia megaloblastik merupakan anemia dengan eritrosit di sumsum tulang memperlihatkan adanya suatu kelainan yang khas, pematangan inti lebih lambat dibandingkan dengan sitoplasma.⁵

Vitamin B12 merupakan suatu koenzim untuk dua reaksi bikomia di dalam tubuh: yang pertama, sebagai metal B12, suatu kofaktor untuk metionin sintase, yaitu enzim yang bertanggung jawab untuk metilasi homosistein menjadi metionin dengan menggunakan metal tetrahidofolat (THF) sebagai donor metil; dan kedua sebagai deoksiadenosil B12 yang membantu konversi metil malonil koenzim A (KoA) menjadi suksinilKoA.⁵

Metilmalonil KoA mengalami penyusunan kembali yang dependen vitamin B12 menjadi suksinil KoA yang dikatalis oleh metil malonil Koa mutase. Metilmalonil KoA mutase dan metinonin sintase adalah enzim yang dependen pada vitamin B12.⁶

Tetrahidrofolat dapat membawa fragmen-fragmen satu karbon yang melekat pada N-5 (gugus formil, formimino, atau metil), N-10 (formil), atau jembatan N-5-N-10 (gugus metilen). Titik masuk utama untuk fragmen satu karbon ke dalam folat adalah metilen tetrahidrofolat. Yang dibentuk oleh reaksi glisin, serin, dan kolin dengan tetrahidrofolat.⁶

Metilasi deoksiuridin monofosfat (dUMP) menjadi timidin monofosfat (TMP), yang dikatalis oleh timidilat sintase, esensial untuk membentuk DNA. Fragmen satu karbon metilen-tetrahidrofolat direduksi menjadi gugus metil disertai dengan pembebasan dihidrofolat yang kemudian direduksi kembali menjadi tetrahidrofolat oleh dihidrofolat reduktase.⁶

Defisiensi folat dianggap menyebabkan terjadinya anemia megaloblastik dengan menghambat sintesis timidilat, yaitu suatu tahap membatasi kecepatan sintesis DNA yang pada tahap ini disintesis timidin monofosfat, karena reaksi ini memerlukan 5,10 metilen THF poliglutamat sebagai enzim. Gangguan metionin sintase pada defisiensi vitamin B12 menyebabkan penimbunan metil tetrahidrofolat . Oleh karena itu, terdapat defisiensi fungsional folat sebagai efek sekunder dari defisiensi B12. Defisiensi asam folat itu sendiri  atau defisiensi vitamin B12 yang menyebabkan defisiensi fungsinal asam folat, mempengaruhi sel yang cepat membelah karena sel ini sangat membutuhkan timidin untuk membentuk DNA. Secara klinis defisiensi ini mempengaruhi sumsum tulang dan menyebabkan anemia megaloblastik.^{5, 6}

DIAGNOSIS

Guna menegakkan diagnosis anemia megaloblastik, perlu menelusuri baik pemeriksaan fisik maupun pemeriksaan laboratorium darah juga sumsum tulang. Pemeriksaan laboratorium darah meliputi hemoglobin, hematokrit, retikulosit, leukosit, trombosit, hitung jenis, laju endap darah, serum vitamin B12, serum folat, folat eritrosit, MCV, dan lain-lain tes khusus yang sesuai. Didapatkan secara nyata makrositosis yaitu MCV lebih dari 100 fl maka perlu dipikirkan adanya anemia megaloblastik. Penyebab lain makrosistosis termasuk hemolisis, penyakit hati, alkoholisme, hipotiroidisme, dan anemia aplastik. Bila makrositosis nyata yaitu MCV lebih dari 110 fl, maka pasien tersebut lebih condong pengidap anemia megaloblastik. Makrositosis jarang tampak bersamaan dengan defisiensi besi atau thalasemia. Indeks retikulosit rendah, dan jumlah leukosit maupun trombosit mungkin pula menurun. Dari gambaran darah perifer tampak dengan nyata adanya anisositosis dan poikilositosis, bersamaan dengan makroovalositosis, yaitu sel darah merah dengan hemoglobinisasi penuh merupakan cirri dari anemia megaloblastik. Pada seri leukosit, yaitu adanya neutrofil yang tampak adanya inti dengan segmen lebih dari 5 atau 6 dan dikenal dengan istilah hipersegmen. Dari pemeriksaan sumsum tulang ditemukan adanya hiperseluler dengan penurunan rasio myeloid/eritroid dan berlimpah besi yang tercat.⁷

Nilai kobalamin normal dalam serum adalah antara 300-900 pg/ml; nilai kurang dari 200 mg/ml menunjukkan adanya defisiensi yang nyata secara klinis. Kadar serum normal dari asam folat berkisar antara 6-20 ng/ml; nilai sama atau dibawah 4 ng/ml secara umum dipertimbangkan untuk diagnostic dari defisiensi folat.⁷

Saat defisiensi kobalamin telah dipikirkan, maka patogenesisnya dapat dilacak dengan menggunakan tes Schilling. Pasien diberi kobalamin radioaktif oral, dan segera diikuti setelah itu dengan penyuntikan intramuscular kobalamin tanpa label. Karena defisiensi kobalamin hampi selalu karena malbasorbsi, tingkat pertama tes schilling harus abnormal (jumlah kecil radioaktif dalam urin). Kemudian pasien diberi kobalamin terikat pada faktor intrinsic yang dilabel. Absorbs dari vitamin akan mecapai normal pada pasien yang menderita anemia pernisiosa atau beberapa lain dari defisiensi faktor intrinsic. Bila absorbs kobalamin masih tetap rendah, maka pasien mungkin terdapat pertumbuhan berlebihan dari bakteri atau penyakit ileum (termasuk defek ileum sekunder karena defisiensi kobalamin itu sendiri). Malabsorbsi kobalamin karena kelebihan pertumbuhan bakteri sering dikoreksi dengan pemberian antibiotic.⁷

PENATALAKSANAAN

Sediaan pilihan obat untuk kondisi defisensi vitamin B12 adalah sianokobalamin, dan harus diberikan melalui ineksi intramuscular atau subkutan dalam. Sianokobalamin aman untuk diberikan melalui injeksi intramuscular dan subkutan dalam, tapi tidak boleh diberikan secara intravena.⁸

            Sianokobalamin diberikan pada dosis I hingga 1000 ug. Ambilan jaringan, penyimpanan, dan penggunaan bergantung pada ketersediaan transkobalamin II (TC II). Kelebihan dosis 100 ug segera dibersihkan dari plasma kedalam urin dan, pemberian vitamin B12 dalam jumlah yang lebih besar tidak akan menyebabkan retensi vitamin yang lebih besar. Pemberian 1000 ug bermanfaat ketika melakukan uji schilling.⁸

            Kebanyakan sediaan multivitamin dilengkapi dengan faktor intrinsik yang mengandung 0,5 unit oral per tablet. Meskipun kombinasi B12 dan faktor intrinsik oral tampaknya ideal untuk pasien defisiensi faktor intrinsic, sediaan tersebut tidak dapat diandalkan. Antibody yang bekerja terhadap faktor intrinsik manusia dapat menghalangi absorbsi vitamin B12 secara efektif.⁸

            Hidroksobolamin yang diberikan pada dosis 100 ug secara intramuscular telah dilaporkan memiliki efek yang lebih lama daripada sianokobalamin, karena satu dosis tunggal mampu mempertahankan konsentrasi vitamin B12 dalam plasma sampai 3 bulan. Lebih lanjut lagi pemberiaan hidroksobalamin menghasilkan pembentukan antibody terhadap kompleks transkobalamin II-vitamin B12.⁸

            Pengobatan pasien yang sakit akut akibat anemia megaloblastik harus dimulai dengan injeksi intarmuskular vitamin B12 maupun asam folat. Jika pasien mengalami kedua defisiensi tersebut, terapi dengan hanya satu vitamin tidak akan memberikan respon yang optimal. Sesudah eritropoesis megaloblastik dinyatakan positif dan telah berkumpul darah yang cukup untuk pengukuran konsentrasi vitamin B12 dan asam folat lebih lanjut, pasien harus menerima injeksi intramuscular 100 ug sianokobalamin dan 1-5 mg asam folat. Untuk 1-2 minggu berikutnya pasien harus menerima injeksi intramuscular 100 ug sianokobalamin setiap hari bersama dengan suplemen 1-2 mg asam folat setiap hari. Jika terjadi gagal jantung kongestf, dapat dilakukan flebotomi untuk memindahkan sejumlah volume darah lengkap yang setara atau dapat diberikan diuretik untuk mencegah volume berlebihan.⁸

            Terapi jangka panjang untuk vitamin B12 dengan injeksi intramuscular 100 ug sianokobalamin setiap 4 minggu sudah cukup untuk menjaga konsentrasi vitamin B12 normal dalam plasma dan suplai yang cukup untuk jaringan. Pasien dengan symptom dan tanda-tanda neurologis parah dapat diobati dengan dosis vitamin B12 100 ug perhari atau beberapa kali per minggu selama beberapa bulan. Terapi jangka panjang harus dievaluasi pada interval 6-12 bulan pada pasien yang kondisinya baik.⁸

            Penggunaan vitamin yang efektif bergantung pada akurasi diagnosis dan pemahaman mengenai prinsip umum terapi. Vitamin harus diberikaan jika ada kemungkinan yang beralasan adanya defisiensi. Terapi harus dilakukan sespesifik mungkin. Peringanan relative pengobatan dengan vitamin tidak mencegah dilakukannya penyelidikan lengkap terhadap etiologi defisiensinya.⁸

KESIMPULAN

Anemia megaloblastik adalah anemia mikrositik yang ditandai adanya peningkatan ukuran sel darah merah yang disebabkan oleh abnormalitas hematopoesis dengan karakteristik dismaturasi nucleus dan sitoplasma sel myeloid dan eritrosit sebagai gangguan sintesis DNA.

            Diagnosis ditegakkan dengan pemeriksaan laboratorium dan hapusan darah tepi. Penatalaksanaan dapat diberikan terapi pemberian suplemen vitamin yang mengalami defisiensi dan mengatasi penyebabnya dengan terapi kausal.

DAFTAR PUSTAKA

1. Permono, B (ed.). Buku ajar hematologi-onkologi anak. 2^nd edition. Jakarta: IKAI; 2007
2. Badan POM. Naturakos. Vol. III/ no.7. POM; 2008. [Accesed 19 Mei 2011] Available from: http://perpustakaan.pom.go.id/KoleksiLainnya/Buletin%20Naturalkos/0108.pdf
3. Guyton, A C, & Hall, J.E. Buku ajar fisiologi kedokteran. 11^th edition. Jakarta: EGC; 2007
4. Almatsier, Sunita. Prinsip dasar ilmu gizi. Jakarta: PT Gramedia Pustaka Utama; 2009
5. Hoffbrand, A V, Pettit, J.E., Moss P.A.H. Kapita selekta hematologi. Edisi Keempat. Jakarta: EGC
6. Murray, R.K., Granner, D.K., Rodwell, V.W. Biokimia harper. Edisi 27. Jakarta: EGC; 2006
7. Sudoyo, A.W (ed.). Buku Ajar Ilmu Penyakit Dalam Jilid dua. Edisi Kelima. Jakarta: Pusat Penerbitan Departemen IPD FK UI; 2006
8. Goodman & Gillman. Dasar Farmakologi & Terapi edisi 10. Jakarta: EGC; 2007